Een betere kwaliteit van leven voor patiënten door een gepersonaliseerde behandeling: dat is de insteek van de TripleAim1, een observationele studie naar behandelingen voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC). Daarbij spelen niet alleen klinische uitkomsten een rol, maar ook de kwaliteit van leven. Maar wat maakt deze studie zo innovatief? Hoofdonderzoekers dr. Niven Mehra en dr. Jean-Paul van Basten geven tekst en uitleg. ‘De TripleAim1 kan inzichten opleveren waarmee behandelaars hun patiënten in de toekomst beter individueel kunnen behandelen.’
‘Er is sprake van een ware revolutie’, zegt dr. Niven Mehra, internist-oncoloog in het Radboudumc te Nijmegen. De afgelopen tien jaar schoten geneesmiddelen voor mHSPC als paddenstoelen uit de grond: denk aan docetaxel, abiraterone, apalutamide en enzalutamide. ‘We weten dat die middelen werken in studieverband, maar we weten ook heel veel nog niet’, zegt Mehra. Hij doelt op de bijwerkingen van al deze middelen. Behandelaars maken wel al gemotiveerde keuzes voor sommige middelen op basis van contra-indicaties, maar volgens Mehra kan dat stukken beter. ‘Hoewel de hoeksteen van de therapie androgeendeprivatie blijft, hebben al die nieuwe middelen het behandellandschap vooral ingewikkelder gemaakt. Vanuit mijn optiek zou je geïndividualiseerd moeten behandelen.’
Dat gebrek aan kennis van die nieuwe geneesmiddelen is Mehra een doorn in het oog. Als internist-oncoloog spendeert hij de ene helft van zijn werktijd aan zijn patiënten en de andere helft aan onderzoek, met name persoonsgerichte behandelingen. Op het gebied van mHSPC ontbreekt het daaraan, ondanks de lange lijst aan behandelopties. ‘Er is een grote behoefte aan vergelijkende studies naar deze nieuwe middelen’, zegt Mehra, ‘maar die zijn nooit uitgevoerd omdat ze te ingewikkeld zijn. Vier onderzoekslijnen met elkaar vergelijken, dat gaat niemand uitvoeren en financieren.’ Zo kan het gebeuren dat niets bekend is over de volgorde van inzetten van deze middelen. Laat staan hoe artsen per patiënt kunnen bepalen welk middel het beste werkt, of de minste bijwerkingen geeft.
Waardegedreven
Er is dus veel behoefte aan meer kennis over de middelen die worden gebruikt bij mHSPC, en hoe artsen de meest geschikte behandeling individueel kunnen aanbieden. Op zoek naar antwoorden op deze vraag zette Janssen een klinische studie op. De TripleAim1 was geboren: een observationele studie die als doel heeft om per mHSPC-patiënt te documenteren welke behandeling hij ontvangt. Vernieuwend aan de TripleAim1 is dat de studie gebruik maakt van drie parameters om de toegevoegde waarde te meten van die behandeling: klinische effectiviteit, kwaliteit van leven en zorggebruik. Dat gebeurt nog amper, omdat de structuur om deze data te meten en verzamelen vaak nog niet bestaat. TripleAim1 biedt die structuur, zodat zorginstellingen makkelijker behandeldata kunnen verzamelen.
‘Met deze data krijgen we veel meer informatie over hoe we per patiënt de selectie van geneesmiddelen kunnen verbeteren’, zegt dr. Jean-Paul van Basten, uroloog in het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen. Hij is verantwoordelijk voor de implementatie van waardegedreven zorg in ziekenhuissamenwerkingsverband Santeon. Samen met Mehra vormt hij het wetenschappelijke hart van de TripleAim1. Van Basten vindt met name de real-world data die de studie opleveren waardevol. ‘Veel klinische studies hanteren strenge criteria voor in- en exclusie van patiënten, waardoor de data kan afwijken van de dagelijkse praktijk. In de echte wereld spelen zowel medische als patiëntgerelateerde uitkomsten een rol.’ Het gaat dus niet alleen om de ingezette behandelingen, maar ook de diagnostiek aan de voorkant, bij de indicatiestelling, en hoe de patiënt het traject ervaart. ‘Het innovatieve karakter van deze studie zit hem in de waarde die de patiënt hecht aan het hele traject, van diagnose tot uitkomst, in relatie tot de totale kosten.’
Bijwerkingen
Het protocol van de TripleAim1 is gebaseerd op observaties, en legt deelnemende patiënten geen behandeling op. Juist dat maakt de studie interessant voor het bestuderen van bijwerkingen en combinatietherapieën, zegt Mehra. ‘Sommige geneesmiddelen voor prostaatkanker hebben bijwerkingen. Een deel van de patiënten krijgt die niet, omdat ze te kwetsbaar zijn.’ Maar dit zijn de mannen die door hun kwetsbaarheid niet in klinische trials worden toegelaten, zegt Mehra. Juist die patiënten hebben baat bij een toegesneden therapie. ‘Daarom is het belangrijk om bij deze geneesmiddelen het Nederlandse behandellandschap in de tijd, per patiënt, in kaart te brengen. Zo komen we meer te weten over eventuele bijwerkingen en combinaties. Dat stelt ons in staat om op termijn nieuwe geneesmiddelen, en nieuwe combinaties, aan het rijtje toe te voegen.’
Belangrijk bij die benadering is dat het principe van de TripleAim1 niet rust op een vergelijking van geneesmiddelen, maar het bestuderen van subpopulaties. ‘We vergelijken uitkomsten, kosten en de waarde volgens de patiënt, maar we trekken daaruit geen vergelijkende conclusies’, zegt Mehra. ‘Het doel is niet om aan te tonen dat abirateron beter werkt dan docetaxel in een bepaalde doelgroep, maar om de doelgroep in kaart te brengen. Als we kijken naar karakteristieken van patiënten, kunnen we op die manier de behandeling finetunen.’
Ook Van Basten voelt dat accentverschil vanuit zijn perspectief als uroloog. ‘De diagnostiek bij prostaatkanker komt voor rekening van ons vakgebied. Zo is er een diffuus beeld als het gaat om initiële diagnostiek voor het vaststellen van gemetastaseerde ziekte. Die verschillen in interpretatie bij de diagnostiek zorgen voor heel andere indicaties voor een systemische behandeling. Dat wordt duidelijker door te kijken naar het hele traject in relatie tot de uitkomst.’ Meer informatie over patiëntkarakteristieken vindt Van Basten daarom waardevol. ‘Je kunt je voorstellen dat een patiënt opziet tegen docetaxel omdat neuropathie een bijwerking is en hij bang is om gehoorproblemen te ontwikkelen. Als hij als hobby in een orkest speelt, zou hij dat misschien niet meer kunnen doen. Voor zo’n specifieke patiënt is het dan derhalve te overwegen te kiezen voor abiraterone in plaats van docetaxel.’
Dashbord
Een aanvulling die bijdraagt aan het overzicht van de studieresultaten is een dashboard, ontwikkeld in samenwerking met partner Philips. Het visuele hulpmiddel projecteert de studieresultaten op bestaande retrospectieve data. Mehra is te spreken over de directe terugkoppeling die het dashboard biedt. ‘Als een patiënt zich aanmeldt voor de studie, vult die regelmatig een digitale PROM-vragenlijst in. Die data worden direct in het EPD geladen, waar het dashboard ze gelijk uit haalt. Zo zijn de verschillen in de praktijk direct zichtbaar. Daar kan je de behandeling op sturen.’
Een heel verschil, vindt Mehra, met eerdere studies naar het welbevinden van patiënten. ‘Een PROM-vragenlijst duurt zo’n drie kwartier om in te vullen. Vaak wordt niets met die vragenlijsten gedaan, of worden ze veel later pas geanalyseerd.’ Volgens Van Basten is het dashboard essentieel voor het succes van de studie. ‘Het maakt de resultaten direct inzichtelijk. Met een paar klikken kun je per behandelarm inzoomen op eigenschappen van patiënten en afkappunten voor PSA.’ Die kijk op de studieresultaten kan collega’s helpen en motiveren bij het includeren van hun patiënten voor deze studie. ‘Met deze feedback creëer je draagvlak bij patiënt en arts. De patiënt ziet direct dat die drie kwartier invullen niet voor niets is geweest. De behandelend arts heeft in de spreekkamer alle beschikbare informatie voorhanden. Zo kan hij zijn tijd efficiënter gebruiken.’
Ondersteuning
Mehra en Van Basten waren verrast met het verzoek van Janssen om samen te werken aan deze wetenschappelijke studie. Van Janssen krijgen de wetenschappers alle ruimte voor eigen invulling. ‘Als hoofdonderzoekers vonden wij het belangrijk om de analyses zelf te doen en de data te publiceren in onafhankelijke tijdschriften’, zegt Mehra. ‘Daarin worden we op een prettige manier ondersteund. Het is ook in het voordeel van Janssen om onafhankelijke data te hebben van mogelijke behandelingen voor mannen met deze vorm van prostaatkanker.’ En hoewel het oorspronkelijke idee was om de studie op te starten zonder verdere ondersteuning, is Van Basten blij dat Janssen op dat gebied te hulp is geschoten. ‘Niven en ik zijn hoofdonderzoeker voor deze studie, maar als medisch specialist is onze hoofdtaak patientenzorg en hebben we beiden een drukke praktijk. Ik ben blij dat Janssen zich heeft gerealiseerd dat er ondersteuning nodig is. Daarom hebben we nu budget om vanaf september 2020 een promovendus aan te nemen, die de analyses voor zijn of haar rekening neemt.’
Langlopende studie
Nu de eerste stappen zijn gezet en ondersteuning is gewaarborgd, kan de daadwerkelijke dataverzameling van start gaan. Al vijftien Nederlandse ziekenhuizen hebben hun deelname toegezegd. Mehra en Van Basten hebben een bijeenkomst gepland met alle deelnemers. In de eerste plaats om ze met het dashboard te enthousiasmeren voor de TripleAim1, maar ook om met elkaar in gesprek te gaan over de verwachtingen en het verloop van de studie. Terwijl de promovendus het huidige behandellandschap voor prostaatkanker in kaart brengt kan het verzamelen van proefpersonen starten. ‘We hebben de studie opgezet voor 50 patiënten per behandeling’, zegt Mehra. ‘Dat is beperkt, maar de verwachting is daardoor wel dat we na een jaar 150 patiënten hebben geïncludeerd. Dat is genoeg voor een interimanalyse. Daarna kijken we steeds een jaar verder.’ De huidige opzet van vier cohorten betekent niet dat het doel van de studie daarna is bereikt, want de studie kent geen maximaal aantal deelnemers of einddatum. ‘We willen niet stoppen na twee jaar’, zegt Van Basten. ‘Nu alle logistiek is opgetuigd, hopen we dat dit een langlopende studie wordt.’
De hoop van de onderzoekers is dat de studie leidt tot kwaliteitsverbetering. ‘We willen met de TripleAim1 zo veel data verzamelen dat de studie een continu vehikel wordt voor harmonisatie op het gebied van diagnostiek en behandeling voor prostaatkanker’, zegt Van Basten. Hij denkt dat de TripleAim1 daarmee een middel kan zijn om de geleverde zorg op het gebied van prostaatkanker te verbeteren, met onder de streep een kostenbesparing. ‘Hopelijk wordt zo duidelijk wat de best practices zijn. Het dat daarbij zowel de diagnostiek als de interventies worden meegerekend.’ Bovendien, denkt Van Basten, kunnen de resultaten uit de TripleAim1-studie een vehikel zijn om met zorgverzekeraars en andere betalers in conclaaf te gaan. ‘We hebben een maatschappelijke verplichting om de zorg betaalbaar te houden terwijl we de kwaliteit zo hoog mogelijk houden of verbeteren. Dat doen we steeds vaker op basis van waardegerelateerde uitkomsten voor patiënten. Deze studie kan meehelpen aan die ontwikkeling om zo efficiënt mogelijk om te gaan met de beschikbare middelen.’
TrippleAim1-studie in het kort
De TripleAim1 is een observationele prospectieve multicenterstudie naar de behandeling van gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC). De studie kent geen interventie; de onderzoekers verzamelen alleen data van bestaande behandelingen. Doel van de studie is het kunnen evalueren van de toegevoegde waarde van een behandeling op grond van klinische effectiviteit, kwaliteit van leven en zorggebruik. Met die informatie wil Janssen bijdragen aan een toekomst waarin iedere patiënt een op maat gemaakte behandeling krijgt.
Deze te verzamelen data bestaat uit klinische data bij aanvang: demografische informatie, ziektekarakteristieken en eventuele comorbiditeiten. Die data worden bij elk ziekenhuisbezoek aangevuld met klinische status, ECOG-performancestatus, behandelinformatie, biologische parameters zoals PSA, comedicatie en zorggebruik. Tot slot vullen patiënten PROM-vragenlijsten in over hun kwaliteit van leven tijdens de behandeling op 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden na de start van hun traject. Na het stoppen van de behandeling verzamelen de onderzoekers overlevingsdata gedurende maximaal twee jaar of tot het sluiten van de studie.
De wens van de onderzoekers is om per bestaande systemische mHSPC-behandeling minimaal 75 nieuwe patiënten te includeren, en hun traject 1 tot 2 jaar te volgen. Tijdens die periode verzamelt de behandelend arts van elke patiënt informatie bij aanvang en bij stoppen van de behandeling.
Voor de TripleAim1 werkt Janssen samen met de zeven ziekenhuizen binnen de Santeon Groep, het Radboudumc, de Noordwest Ziekenhuisgroep, het Máxima Medisch Centrum, het Reinier De Graaf Ziekenhuis en het Haga Ziekenhuis. Value2Health verzorgt de dataverzameling. Hoofdonderzoekers zijn dr. Niven Mehra, oncoloog in het Radboudumc en dr. Jean-Paul van Basten, uroloog in het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis. Janssen is de initiator en sponsor van de studie, en heeft alleen geaggregeerde data.